A l'autre bout de la galaxie, un savant quelque peu dérangé a donné naissance à l'arme la plus dangereuse qui soit : l'expérience 626. Surnommée Stitch, c'est la créature la plus intelligente et la plus destructrice qui ait jamais existé. Conscientes de son exceptionnel potentiel dévastateur, les autorités de sa planète s'apprêtent à l'appréhender, mais la bestiole parvient à s'échapper. Stitch échoue sur Terre, en plein Pacifique, sur l'île d'Hawaii.

Le petit "alien" est bientôt recueilli par Lilo, une adorable petite fille qui le prend pour un chien abandonné. La fillette, élevée par sa grande sour depuis la disparition de leurs parents, croit enfin avoir trouvé le compagnon de jeu et l'ami qu'elle espérait.

Même si Stitch fait tout pour dissimuler sa vraie nature, il n'échappe pas à quelques penchants désastreux, et ceux de son monde sont déjà sur ses traces, prêts à tout pour l'éliminer. Pour Lilo, c'est le début des ennuis et d'une formidable aventure.

Le nouveau duo dévastateur va semer la panique dans leur entourage proche et bouleverser quelque peu la tranquille vie hawaiienne.